学霸的模拟器系统 第380节

　　这天下午三点，林允宁刚处理完一堆报表，程新竹就哭丧着脸敲门进来了。

　　“允宁……”

　　程新竹手里拿着一瓶浑浊的棕色液体，那双平时总是亮晶晶的大眼睛此刻满是红血丝，“AD-02的合成……又卡住了。”

　　“怎么回事？结构不是已经定了吗？”

　　林允宁皱眉。

　　“结构是定了，但是合成工艺还是存在问题。在实验室合成小样还好，一上工业化流程就完蛋。”

　　程新竹把那瓶液体放在桌上，“AD-02有个关键的手性中心。我们现在的合成路线，得到全是消旋体（Racemate），也就是左旋和右旋混在一起的。

　　“我们需要的是左旋体。但是这两种东西物理性质几乎一模一样，怎么分都分不开。

　　“良品率只有5%。按照这个收率，我们要造出一公斤原料药做临床，得烧掉几百万美金的试剂，而且纯度还达不到FDA要求的99.5%。

　　“辉瑞那边的工艺专家也没办法，他们建议换路线，但那意味着又要重新做毒理……”

　　林允宁看着那瓶棕色的液体，眉头紧锁。

　　手性分离。

　　这是制药界的老大难问题。

　　这就好比你要在一堆左手手套和右手手套里，只把左手手套挑出来，但你却是个瞎子，看不见形状。

　　除非……

　　林允宁想起当年他给秦雅出的那个主意。

　　设计一个模具。

　　一个只允许左手伸进去，右手伸不进去的模具。

　　“催化剂。”

　　林允宁喃喃自语，“我们需要一种特异性的手性催化剂。”

　　“试过了。”

　　程新竹叹气，“市面上能买到的手性配体都试遍了，选择性都不高。”

　　“那就自己造。”

　　林允宁站起身，目光转向了机房的方向。

　　那里，除了跑ResNet的显卡集群外，还运行着另一个被遗忘已久的系统——Aether_StruMatch。

　　那是他用来计算小分子与蛋白质靶点结合的程序，专利授权已经卖给了辉瑞和其他几个制药企业。

　　“别忘了，我们不光有生物学家。”

　　林允宁拍了拍程新竹的肩膀，嘴角扬起一抹自信的笑：

　　“我们还有数学，还有AI。

　　“既然买不到合适的锁，那我们就用算力，从原子层面，逆向设计一把只认这把钥匙的锁。”

　　……

第272章 完美的左手笼子（求订阅求月票）

　　芝加哥的雨夜，湿冷入骨。

　　以太动力的会议室里，气氛比外面的天气还要冷。

　　程新竹趴在桌子上，下巴抵着冰冷的桌面，眼睛直勾勾地盯着眼前那瓶浑浊的反应液。

　　她那件总是洗得发白的卫衣袖口沾了一点试剂渍，整个人像是一棵被霜打过的茄子。

　　“没戏了。”

　　她伸出手指，弹了一下玻璃瓶壁，

　　“我试了三种拆分剂，酒石酸、苹果酸、甚至死贵死贵的联萘酚（BINOL）衍生物，ee值（对映体过量值）死活卡在60%。”

　　“也就是说，”

　　她抬起头，眼神涣散，“剩下的40%都是右旋异构体。在药理学上，那叫杂质；在工业上，那叫废料。

　　“如果不解决这个问题，我们要建的不是制药厂，是一座专门处理废液的垃圾站。”

　　“允宁，我是学医的，虽然懂药理，但这属于工业结晶和精细化工的范畴……我真的尽力了。”

　　林允宁站在白板前，手里拿着一只马克笔，眉头微皱。

　　术业有专攻。

　　让一个拿移液枪搞分子生物学的MD-PhD去解决精细化工的放大问题，确实是难为她了。

　　小分子药物的手性，就像人的左右手。

　　镜像对称，却无法重合。

　　AD-02的左旋体是救命的钥匙。

　　右旋体虽然无毒，但在人体内就是把塞不进锁眼的废铁，还会增加肝肾代谢负担。

　　“既然拆不开，那就别拆。”

　　林允宁突然开口。

　　他在白板上画了一个立体的正八面体结构，像是一个精致的笼子。

　　“什么意思？”程新竹抬起头。

　　“我们换个思路。不要在生米煮成熟饭之后再去挑米粒。我们要在这个分子诞生的一瞬间，就给它套上枷锁。”

　　笔尖在笼子中心点了一个点。

　　“我们需要一个刚性的、有孔洞的模具。

　　“这个孔洞的形状必须非常刁钻——它只允许左旋的中间体舒舒服服地躺进去反应；如果是右旋的，就会因为空间位阻被卡住，连门都进不去。”

　　“MOF（金属有机框架）？”

　　程新竹坐直了身体，眉头皱起，“我知道这东西。但它的组合有几百万种。金属节点、有机配体、拓扑结构……这比在大海里捞针还难。我们要一个个试？”

　　“不。我们不试错，我们穷举。”

　　林允宁转身，在白板上写下了一行大字：

　　HTVS (High-Throughput Virtual Screening)

　　“高通量虚拟筛选。”

　　林允宁的眼神变得锐利起来，他虽然不是化学家，但他拥有顶级的物理直觉，“计算机不知道什么是好催化剂，但我知道。

　　“首先，我们需要一个强有力的手性源。BINOL（联萘酚）骨架是工业界验证过的最好用的手性诱导剂。我们把它锁死。”

　　他在白板上画出了BINOL那独特的轴手性结构。

　　“然后，我需要机房里的那几千张显卡动起来，把我们之前筛选小分子药物时的Aether_StruMatch模型，改造成一个小分子动力学模块。

　　“我要让AI以BINOL为核心，去排列组合所有可能的金属节点（锌、铜、锆）和拓扑网络（pcu， dia， fcu）。

　　“这是一个巨大的搜索空间，可能有上百万种组合。

　　“但是，我们不需要合成它们。我们只需要让AI在虚拟空间里，对这十万种结构进行分子动力学（MD）模拟。”

　　林允宁的手指在空中虚抓了一下，仿佛抓住了那个看不见的分子：

　　“我们要计算过渡态的能级差（Delta_Delta_G）。

　　“只要找到那个能让左旋产物的生成能垒比右旋产物低2 kcal/mol以上的结构，我们就能保证95%以上的选择性。”

　　“用算力……去穷举化学？”

　　程新竹听懂了，她看着林允宁，眼神里满是震撼，“这……这也太暴力了吧。”

　　“没错，这就是暴力。”

　　林允宁笑了，指了指隔壁机房的方向，“我已经让显卡停下了ResNet的训练。今晚，它们不识图，它们炼金。”

　　……

　　然而，仅仅过了半天，现实就给林允宁泼了一盆冷水。

　　机房里，筛选结果出来了。

　　屏幕上显示出了一个编号为 Aether-MOF-X12的结构。

　　理论预测显示，它的手性选择性极高。

　　但是，看着那个复杂的晶体结构图，程新竹却犯了难。

　　“允宁……这东西，我造不出来。”

　　程新竹指着那个像迷宫一样的分子结构，苦笑道，“这是金属有机化学的合成，需要控制水热条件、pH值、还要防止金属簇水解……这需要极强的无机和配位合成经验。

　　“我的化学水平，合成点普通的化合物还行，这种精密合成，还有工业化……咱们公司没人会啊。辉瑞那帮人不知道有没有这方面的专家。”

　　林允宁看着那个漂亮的3D模型，沉默了。

　　他忽略了最重要的一点：